Rationnel : Le CYP1A2 est un enzyme hépatique clé dans l’élimination de certains médicaments comme la théophylline, la tacrine, la tizanidine, l’olanzapine et l’antipsychotique de référence la clozapine (liste de substrats in vitro). Le CYP1A2 est inductible, en particulier par les produits inhalés de combustion de la cigarette mais également par les viandes grillées, les brocolis et les choux de Bruxelles. L’inductibilité du CYP1A2 est en grande partie conditionnée par un SNP C734A dans l’intron 1, dénommé CYP1A2*1F. Chez les fumeurs, les porteurs à l’état homozygotes ont une activité du CYP1A2 environ 40% plus élevée que chez les autres fumeurs.
Identification du SNP : rs762551
Fréquence du polymorphisme : Le polymorphisme CYP1A2*1F est un SNP dont la fréquence allélique est de 0,70 chez les Caucasiens et 0,65 chez les Asiatiques.
Fonctionalité du SNP chez l'homme : le SNP CYP1A2*1F est situé dans l’intron 1 du CYP1A2. L’allèle A est associé chez les fumeurs homozygotes pour l’allèle A à une activité du CYP1A2 environ 40% plus élevée que chez les autres fumeurs. Aucune conséquence chez les non fumeurs.
Indication du test de génotypage : résistance à la clozapine chez les psychotiques fumeurs en présence de concentrations plasmatiques basses inexpliquées (Eap C, J Clin Psychopharmacol 2004;24:214–219).
Rendu de résultat : Homozygotes pour l’allèle *1F (CYP1A2*1F/(CYP1A2*1F) : chez les patients fumeurs, activité métabolique du CYP1A2 élevée, pouvant expliquer un sous dosage plasmatique en clozapine. Dans ce cas une augmentation des doses est conseillée.

CYTOCHROME P450 2B6

Rationnel: Le  CYP2B6 est un enzyme hépatique clé dans l’élimination de certains médicaments comme  le cyclophosphamide, l’Efavirenz,  le Bupropion/ ZYBAN, mais aussi des psychostimulants tels que l’ecstasy (liste de substrats in vitro).
Il existe une large variabilité inter-individuelle dans l’expression de CYP2B6 dont l’origine pourrait être attribuée à ces polymorphismes et qui serait responsable de différences dans la pharmacocinétique des médicaments substrats de ce cytochrome avec un risque de sous efficacité ou de toxicité.
Identification du SNP : rs3745274
Fréquence du polymorphisme : fréquence allélique de 0,21 chez les occidentaux et 0,45 chez les patients d'origine Africaine.
Fonctionalité du SNP chez l'homme : SNP non synonyme (Q172H). Pharmacocinétique de l’Efavirenz (EFV) : de nombreuses études ont montré que le variant allèlique CYP2B6*6 (rs3745274) est associé à une augmentation des concentrations résiduelles plasmatiques d’EFV et une fréquence accrue d'effets indésirables neurologiques.  Lors d'un arrêt de l'ensemble du traitement antirétroviral (fenêtre thérapeutique), l'allongement de la demi vie d'EFZ chez les porteurs du variant *6 à l'état homozygote expose les patients à une monothérapie par EFV lorsque les autres molécules ont été éliminées hors de l'organisme et donc à un risque accru de mutation du VIH.
Indication du test de génotypage : avant l'introduction de l'EFV pour prévenir risque de surdosage et de neurotoxicité.
Mode de Rendu des Résultats:  Efavirenz : Chez les patients Homozygotes pour le variant *6 (CYP2B6*6/CYP2B6*6) risque de surdosage et d'effet indésirable neurologique; réduire la posologie de départ et contrôler les concentrations résiduelles plasmatiques à l'état d'équilibre. En cas de fenêtre thérapeutique, arrêter l'EFV avant les autres antirétroviraux.

Polymorphisme du CYP2D6
Rationnel : Le CYP2D6 est un enzyme hépatique clé dans l’élimination de certains médicaments comme les antidépresseurs, les neuroleptiques, des beta-bloquants, des opiacés, (liste de substrats in vitro).  Le CYP2D6 participe à la synthèse du métabolite actif du tamoxifene. Il existe de très nombreux polymorphismes du CYP2D6 (plus de 40).
Identification des principaux variants (non fonctionnels) détectés en routine: En routine, afin d’identifier plus de 90% des métaboliseurs lents, 4 principaux allèles déficients sont recherché CYP2D6*3, CYP2D6*4, CYP2D6*5 et CYP2D6*6. Il convient également à prendre en compte que le gène du CYP2D6 peut être dupliqué (voir répliqué jusqu’à 13 copies) ce qui dans ce cas caractérise le phénotype de métaboliseur ultrarapide.
Variants délétères CYP2D6*3(rs35742686); CYP2D6*4 (rs3892097); CYP2D6*5 (délétion du gène donc pas un SNP); CYP2D6*6 (rs5030655)
Copie surnuméraire du gène CYP2D6xN (N caractérisant le nombre de copie du gène dupliqué, de 2 à 13)
Identification des principaux variants (avec fonction réduite) : à coté des variants non fonctionnels indiqués ci dessus (entrainant l'absence totale de fonction enzymatique), il existe des variants entrainant une réduction de l'activité enzymatique (fonction réduite): il s'agit principalement des variants CYP2D6*9, CYP2D6*10, CYP2D6*41
Fréquence des polymorphismes:  la fréquence allélique du CYP2D6*3 est de 0,01 chez les Occidentaux et 0,001 chez les Africains. L’allèle CYP2D6*4 de 0,20 chez les Occidentaux et 0,04 chez les Africains. L’allèle CYP2D6*5 de 0,03 chez les Occidentaux et 0,06 chez les Africains. L’allèle CYP2D6*6 de 0,01 chez les occidentaux et 0,005 chez les Africains. La fréquence des duplications (ou davantage de copies) est de l’ordre de 0,01 chez les Caucasiens et 0,02 chez les Africains.
Fonctionnalité des allèles: Les allèles non fonctionnels conduisent soit à l’absence de protéine (délétion du gène ou épissage alternatif) soit une protéine dénuée d’activité.
Le phénotype du CYP2D6 dans la population Occidentale peut se repartir schématiquement en 4 groupes :
- les métaboliseurs lents (PM) (homozygotes pour des allèles non fonctionnels ou doubles hétérozygotes) qui représentent environ 7% des sujets Caucasiens. ur le plan phénotypique, ces derniers sont très bien différentiés de tous les autres groupes phénotypiques.
- les métaboliseurs intermédiaires (IM) qui associent soit 2 allèles à fonction réduite soit la combinaison d'un allèle à fonction réduite et un allèle non fonctionnel. Sur le plan phénotypique, ces derniers sont souvent difficilement distinguables des EM.
- les métaboliseurs rapides (EM) soit homozygotes sauvages, soit hétérozygotes pour un allèle non fonctionnel, soit hétérozygote pour un allèle à fonction réduite.
- les métaboliseurs ultra rapides (UM) qui ont plus de 2 copies d'allèles fonctionnels (ne sont pas comptés dans ce phénotype les duplication d'allèles non fonctionnels ou à fonction réduite). Ces métaboliseurs ultra rapides représentent environ 1% des sujets Caucasiens et 3% des sujets Africains. Sur le plan phénotypique, ces derniers sont une fois sur deux difficilement distinguables des EM. De plus la VPP du génotype UM n'est que de 50% du phénotype d'UM.
Conséquence clinique du polymorphisme : Les métaboliseurs lents sont plus exposés aux effets indésirables de certains antidépresseurs et neuroleptiques et à risque d’inefficacité du tamoxifene. Les métaboliseurs ultrarapides sont plus résistants aux antidépresseurs. Enfin, le génotypage du CYP2D6 est obligatoire avant de pouvoir prescrire l'Eliglustat dans la maladie de Gaucher de type I (cf infra)
Indication du test de génotypage :
Avant mise en route d'Eliglustat dans la maladie de Gaucher de type I.
Avant mise en route de la thioridazine (Melleril®) afin d’exclure les métaboliseurs lents
Chez les patients résistants à un antidépresseurs : identifier les métaboliseurs ultra rapides.
Chez les patientes devant être traitées par tamoxifene : identifier les métaboliseurs lents
Rendu de résultat :  Métaboliseur lent, rapide ou ultra rapide (le phénotype IM est souvent regroupé avec les EM)
- Avant mise en route d'Eliglustat dans la maladie de Gaucher de type I: contre indication pour les UM; réduction de 50% de posologie chez les PM.
- Avant mise en route de la thioridazine (Melleril®) déconseiller l’utilisation chez les métaboliseurs lents
- Chez les patients résistants à un antidépresseur : si métaboliseur ultra rapide, vérifier que les concentrations plasmatiques sont basses et augmenter la posologie au delà des limites supérieures préconisées dans les RCP jusqu’à atteindre des concentrations circulantes normales.
- Chez les patientes traitées par Tamoxifen (cancer du sein à récepteur estrogène positif) : chez les métaboliseurs lents déconseiller l’emploi du tamoxifene (efficacité réduite) et préférer un inhibiteur d’aromatase.


Polymorphisme du CYP2C19

Rationnel : Le CYP2C19 est un enzyme hépatique clé dans l’élimination de certains médicaments comme les inhibiteurs de la pompe à protons , de nombreux antidépresseurs , un anti-malarien (proguanil), le diazepam, le voriconazole et l'activation du clopidogrel en son métabolite actif (liste de substrats in vitro).  Il existe 3 principaux polymorphismes génétiques, le variant CYP2C19*2 (uniquement chez les sujets d'origine Asiatique),  le variant CYP2C19*3  et le variant CYP2C19*17.
Identification des SNP : CYP2C19*2 rs4244285); CYP2C19*3 (rs rs4986893); CYP2C19*17 (rs12248560).
Fréquence du polymorphisme : fréquence allélique du CYP2C19*2:  0,15 chez les Occidentaux et les sujets d'origine Africaine , 0,25 chez les sujets d'origine Asiatique. L’allèle CYP2C19*3 est spécifique des populations asiatiques d'une fréquence allélique de 0,05. L'allèle *17 a une fréquence allélique de 0,23 chez les occidentaux, de l'ordre de 0,15 chez les Africains Américains et d'environ 0,04 chez les sujets d'origine Asiatique. D'autres allèles *4-*8 peuvent être recherchés chez les non Occidentaux.
Fonctionnalité du SNP: Le polymorphisme CYP2C19*2 est non synonyme et diminue de facon très importante l'activité de la protéine.  Le polymophisme CYP2C19*3 est situé dans un site  d’épissage alternatif et conduit à l’absence de détection de la protéine.  On distingue dans une population des métaboliseurs rapides (homzygotes sauvages), des métaboliseurs intermédiaires (hétérozygotes pour un variant allélique) et des métaboliseurs lents (homozygotes mutés ou doubles hétérozygotes). L'allèle CYP2C19*17, situé dans le promoteur conduit à une augmentation de l'expression du CYP2C19 et à un phénotype de métaboliseur ultrarapide.
Conséquence clinique du SNP : Les 2 polymorphismes CYP2C19*2 et *3 sont très fonctionnels (absence d'activité) et permettent avec certains substrats de distinguer sur le plan pharmacocinétique les métaboliseurs rapides, intermédiaires et lents (en particulier pour l'omeprazole).  la présence de l'allèle *17 permet d'identifier les métaboliseurs ultrarapides, dont le phénotype est moins bien différencié des "rapides.
Le phénotype du CYP2C19 dans la population Occidentale peut se repartir schématiquement en 4 groupes :
- les métaboliseurs lents (PM) sont homozygotes pour des allèles non fonctionnels ou doubles hétérozygotes. Sur le plan phénotypique, ces derniers sont très bien différentiés de tous les autres groupes phénotypiques.
- les métaboliseurs intermédiaires (IM) qui associent un allèle sauvage et un allèle délétère (*2 à *8) ou associent l'*17 à un allèle délétère (ex *17/*2).
- les métaboliseurs rapides (EM) sont homozygotes sauvages (*1/*1)
- les métaboliseurs ultra rapides (UM) sont porteurs de un ou 2 allèle *17 sans allèle délétère.(*17/*17 ou *1/*17) 
- La FDA a inséré dans les RCP du voriconazole une information indiquant que chez les métaboliseurs lents, le risque d'hépatotoxicité est 4 fois plus élevé.
- L'allèle CYP2C19*17 à l'état homozygote (de l'ordre de 1 à 3 % des patients européens) est associé à un métabolisme plus important et une meilleure réponse au tamoxifene en terme de survie dans le cancer du sein à recepteur estrogene positif.
- il semble que les patients métaboliseurs lents, homozygotes mutés (*2/*2 ou *2/*3 ou *3/*3) soient en partie résistants au clopidogrel du fait d'une absence d'activation métabolique
Indication du test de génotypage :
1) Patient allant nécessiter la pose d'un stent coronarien et recevoir du clopidogrel. Recommandation de la FDA
2) patient à risque d'hépatotoxicité au voriconazole. Suivre les concentrations circulantes chez les patients lents ou intermédiaires pour adaptation posologique
Rendu de résultat : 
1) CYP2C19*1/*1: bon répondeur au clopidogrel; CYP2C9*1/*2: mauvais répondeur au clopidogrel, prescrire une autre molécule comme du prasugrel pour laquelle la voie CYP2C19 n'intervient pas; CYP2C19*2/*2: non répondeur au clopidogrel, prescrire une autre molécule comme du prasugrel pour laquelle la voie CYP2C19 n'intervient pas.
A signaler qu'il ne faut pas, en l'état des connaissances augmenter les doses de clopidogrel chez les porteurs d'allele délétères car d'une part hors AMM, d'autre par cela pourrait être efficace chez les hétérozygotes (résultats contradictoires) sur un critère de jugement intermédiaire qu'est l'aggrégation plaquettaire mais sur des critères durs reste à montrer (résultats négatifs).
2) Métaboliseur lent intermédiare ou rapide. Chez les porteurs d'un variant allélique, suivre les concentrations plasmatiques  de voriconazole et adapter la pososlogie.



Polymorphisme CYP3A5

Rationnel : Le CYP3A5 est un enzyme hépatique clé dans l’élimination de certains médicaments comme le tacrolimus (liste de substrats in vitro).. c'est un enzyme qui n’est exprimé que chez 10 à 30 % des individus en raison d'un polymorphisme dans l'intron 1 modulant l’expression du CYP3A5 par le biais d’un épissage alternatif. Ce polymorphisme contribue à une modification du métabolisme intestinal et hépatique de certains médicaments métabolisés par le CYP3A4. Des études cliniques ont montré l’influence de ce polymorphisme sur la posologie quotidienne nécessaire à une concentration à l’état d’équilibre dans la zone cible de certains immunosupresseurs (ex : tacrolimus, sirolimus).
Identification du SNP : rs 776746
Fréquence du polymorphisme :  Le polymorphisme CYP3A5 (A6986G) est un single nucleotid polymorphism dont la fréquence allèlique de l’allèle muté notée CYP3A5*3 est de 5,8% chez les Caucasiens, 85% chez les Africains  et 3% chez les sujets Asiatiques. L’allèle sauvage est notée CYP3A5*1. Fréquence des génotypes d’après Blanco et coll. (Blanco et al. 2002). Caucasiens : CYP3A5*1/*1 (A/A): 1 ,2% , CYP3A5*1/*3(A/G) : 16,8% , CYP3A5*3 /*3 : 82%. Africains : CYP3A5*1/*1 (A/A): 48.4% , CYP3A5*1/*3(A/G) : 45.2% , CYP3A5*3 /*3 : 6.4%.
Fonctionalité in vitro du SNP : le SNP du CYP3A5 (A6986G) est situé dans l’ intron 3 du gène de CYP3A5 et entraîne un splicing alternatif conduisant à la formation d’une protéine tronquée. La présence d’un seul allèle CYP3A5*1 (AA6986) a été associée à l’expression du CYP3A5. Les sujets hétérozygotes (GA ou CYP3A5*1/*3), porteurs d’au moins un variant allèlique ont une activité enzymatique CYP3A5 identique à celle des homozygotes CYP3A5*1 /*1 (AA). La présence de l’allèle CYP3A5*3 à l’état homozygote (GG ou CYP3A5*3 /*3) est associée à une absence d’expression de la protéine CYP3A5.
Conséquence clinique du SNP :  Le polymorphisme génétique du CYP3A5 a montré un retentissement sur les concentrations de tacrolimus chez des patients ayant subis une transplantation rénale, le plus souvent. A ce jour, 8 études cliniques indépendantes, ont montré que les sujets porteurs d’au moins un ou deux allèles CYP3A5*1 avaient une clairance d’élimination hépatique plus importante du tacrolimus. (Hebert 1997; Macphee et al. 2002; Thervet et al. 2003).
Indication du test de génotypage : patient devant recevoir du tacrolimus et ayant subit une greffe renale afin de définir la posologie nécessaire de tacrolimus.
Rendu de résultat :  Si detection du genotype CYP3A5*1/*1 ou CYP3A5*1/*3 ont une activité enzymatique CYP3A5 justifiant une augmentation importante des posologies quotidiennes de tacrolimus(Thervet et al. 2003).
En pratique :
génotype CYP3A5*3/*3 = débuter le tacrolimus à 0,15 mg/Kg/j
génotype CYP3A5*3/*1 = débuter le tacrolimus à 0,20 mg/Kg/j
génotype CYP3A5*1/*1 = débuter le tacrolimus à 0,25 mg/Kg/j


Polymorphisme du CYP2C9
Rationnel : Le CYP2C9 est un enzyme hépatique de phase I qui métabolise de nombreux médicaments (liste de substrats in vitro)., parmi lesquels les anticoagulants oraux (warfarine, acénocoumarol), les sulfamides hypoglycémiants, les anticonvulsivants (phénytoine), les anti-inflammatoires non stéroïdiens (diclofénac). Il existe 2 principaux polymorphismes génétiques à l’origine d’une diminution de l’activité enzymatique définissant l’existence de métaboliseurs lents (2 allèles mutés) ou rapides (1 ou 2 allèles fonctionnels).
Gène: chromosome 10q24, 9 exons, 490 AA
Identification des SNP: CYP2C9*2 (430C>T; R144C) (rs 1799853); CYP2C9*3 (1075A>C; Ileu359Leu)(rs1057910)
Fréquence des polymorphismes : fréquence des métaboliseurs lents: Caucasiens (10%),Africains noirs et Asiatiques (2-3%). L’allèle CYP2C9*2 est absent chez les Asiatiques et rare chez les Africains.
Fonctionnalité des SNP: Les polymophismes sont situés dans les exons 3 et 7 du gène et aboutissent à la production d’une protéine ayant une activité catalytique diminuée (20% et 5% de l’activité normale pour les allèles CYP2C9*2 et CYP2C9*3 respectivement). Les conséquences fonctionnelles sont donc surtout perceptibles avec le variant CYP2C9*3.
Conséquence clinique des SNP : Il existe une bonne corrélation génotype-phénotype pour le CYP2C9, se traduisant par une différence marquée entre les métaboliseurs lents et les métaboliseurs rapides en terme de pharmacocinétique et une diminution de la clairance des médicaments comme la warfarine. Des cas de surdosage aux médicaments substrats du CYP2C9 (type anti-vitamine K) sont observés chez les métaboliseurs lents.
Indication du test de génotypage : Patient nécessitant un traitement anticoagulant par AVK ou explication d’un surdosage aux AVK (INR> valeur cible). Test conseillé par la FDA
Rendu de résultat : Adaptation de posologie en fonction du génotype CYP2C9 (diminution des doses chez les ML) ou explication d’un cas de surdosage aux anticoagulants oraux (warfarine, acénocoumarol). Pour la warfarine, le genotype CYP2C9*3/*3 s’accompagne d’une diminution de 80% de la posologie et les hétérozygotes (CYP2C9*1/*3) d’une diminution de 20% de la posologie.
Il est préférable de combiner le génotypage VKORC1 et CYP2C9 avec des facteurs cliniques pour avoir la meilleure prédiction de la dose de warfarine à l'état d'équilibre. Après le premier INR, il est possible en connaissance des génotypes VKORC1 et CYP2C9 de mieux adapter la posologie de warfarine en allant sur le site d'adaptation posologique warfarindosing.org


Polymorphisme du CYP2C8   
Rationnel : Le CYP2C8 est un enzyme hépatique de phase I qui métabolise  des médicaments (liste de substrats in vitro), parmi lesquels un anticancéreux le paclitaxel, des antiabétiques oraux (repaglinide, rosiglitazone, pioglitazone), des antipaludéens (amodiaquine, chloroquine), des antiarythmiques (amiodarone) mais aussi des anti-inflammatoires non stroidiens (ibuprofen), l'acide trans-retinoique,  et une statine (la cerivastatine).
Cet enzyme est aussi impliqué aussi au niveau du métabolisme de composés endogènes comme l’acide arachidonique, les métabolites formés comme l’acide epoxy-eicosatrienoique qui possède  des propriétés vasodilatatrices et anti-inflammatoires. Il existe 4 principaux polymorphismes génétiques décrits dans différentes populations.
Un seul variant (CYP2C8*3) est bien reconnu comme associé à des concentrations plasmatiques circulantes plus basses, les autres variants allèliques présentent des résultats encore incertains concernant leur influence sur l’activité enzymatique.
Identification des SNP:  Un SNP principal a été décrit avec une traduction phénotypique, le CYP2C8*3.
* L’ allèle CYP2C8*3 est le seul allèle qui a pour l'instant une traduction phénotypique. Il se caractérise par l’association de la substitution de deux acides amines (416G>A ; R139K, rs11577280 ;  et 1196A>G; K399R, rs10509681).
* Les autres allèles dont la traduction phénotypique est incertaine sont:
    CYP2C8*2 (805A>T; I269F) (rs11572103).
    CYP2C8*4 (792C>G ; I264M) (rs 1058930).
    CYP2C8*5 (A 475 deletion)
Fréquence du principal polymorphisme: La fréquence des homozygotes  pour l'allele CYP2C8*3 : Caucasiens (15%), Africains noirs (2-3%).
Fonctionnalité des SNP: Les conséquences fonctionnelles sont à l'heure actuelle surtout perceptibles avec le variant CYP2C8*3. in vitro l'allèle CYP2C8*3 a été initialement associé à une baisse de l'activité de l'enzyme. En revanche, chez l'homme, les concentrations de substrats du CYP2C8 (rosiglitazone, pioglitazone et repaglinide) sont abaissées chez les porteurs de l'allèle CYP2C8*3.
Conséquence clinique des SNP :  Les conséquences cliniques de ces variants ne sont pas encore bien claires. Les sujets porteurs de l'allele CYP2C8*3 ont des concentrations plasmatiques légèrement inférieures à celles des sujets sauvages, sans traduction clinique bien établie pour l'instant, l'écart de concentrations observé entre les porteurs et non porteurs du variant CYP2C8*3 est modeste.
 Indication du test de génotypage : Pas en routine, Application en recherche
Rendu de résultat : Application en recherche.