Rationnel: Le transporteur OATP1B1, codé par le gene SLC01B1 est un transporteur hépatocytaire d’influx appartenant à la famille des Solute Carriers. Exprimé au pôle basolattéral de l’hépatocyte, il capte des capillaires sanguins des médicaments pour les faire pénétrer dans l’hépatocyte. Son rôle dans la clairance hépatique de médicaments (simvastatine, pravastatine, pitavastatine, rosuvastatine, fexofenadine et repaglinide) a été récemment découvert du fait d’un polymorphisme génétique.
Identification des SNPs : le principal polymorphisme, du fait de sa traduction clinique, est l’allele *5 (c.521T>C ; Val174Ala ; rs4149056).
De nombreux autres polymorphismes, dont l’allele *1b (c.388A>G ; Asn130Asp ; rs2306283) ont été décrits dont la traduction clinique est incertaine. Certains allèles sont le résultat de la combinaison d’allèles (l’allele *15 = *5 + *1b).
Fréquence du polymorphisme : SLCO1B1*5 : fréquence allelique est de 0,16 chez les Occidentaux et les Asiatiques et plus faible de l’ordre de 0,01 chez les sujets d’origine Africaine
SLCO1B1*1b : fréquence allelique est de 0,39 chez les Occidentaux, et plus élevée de l’ordre de 0,7 chez les Asiatiques et chez les sujets d’origine Africaine.
Fonctionalité du polymorphisme chez l’homme: les sujets porteurs du variant SLCO1B1*5 ont des concentrations plus élevées de pravastatine, rosuvastatine, atorvastatine, pitavastatine, fexofenadine et repaglinide. Les modifications de concentrations plasmatiques des médicaments à index thérapeutique large ne justifient pas du dépistage des polymorphismes de ce gene dans l’état actuel des connaissances.
Indication du test de génotypage : facteur de risque de myopathie et rhabdomyolise aux statines (les sujets *5/*5 ont 17 fois plus de risque de myopathie.
Rendu de résultat : chez les patients SLCO1B1*5/*5, utiliser la dose minimale de statine recommandée, prévenir le patient d'arrêter le traitement en cas de douleurs musculaires, surveillance régulière des CPK, ne pas associer à des médicaments inhibiteurs d'OATP1B1.
P-glycoprotéine, MDR1, ABCB1
Rationnel : La superfamille des transporteurs ABC (ATP binfing cassette) comporte différentes isoformes. Il s'agit de transporteurs d'efflux ATP dépendants faisant sortir différent substrats hors des cellules. La P-glycoprotéine (P-gp), produit d’expression du gène ABCB1 (anciennement MDR1), est une protéine transporteur de composés endogènes et exogènes. Elle a principalement une activité d’efflux qui s’oppose à la pénétration de ces composés à l’intérieur des cellules. La P-glycoprotéine est une protéine qui module l'absoption de nombreux médicament. Elle peut être inhibée par des médicaments ou induite (via PXR ou CAR) et est à l'origine d'interactions médicamenteuses comme pour les cytochromes P450. De nombreux médicaments sont transportés par la P-glycoproteine, beaucoup sont aussi métabolisés par le CYP3A4 (anticalcineurines, macrolides, digoxine, antiprotéases, statines, opiacés, "sétrons", anti migraineux., antiépileptiques...).
Identification des SNPs : Exon 26 (rs 1045642) exon 21 (rs2032582)
Fréquence du polymorphisme : Le polymorphisme genetique ABCB1 est un SNP dont la fréquence allèlique de l’allèle sauvage 3435C est plus fréquente dans la population africaine (73 à 90 %) comparée à celle de la population caucasienne (43 à 52 %). Le SNP de l'exon 21 est en déséquilibre de liaison incomplet avec celui de l'exon 26.
Fonctionalité in vitro du SNP : Le polymorphisme exon 26 C3435T est synonyme, il est cependant associé à des niveaux différents d'expression et d'activité de la P-glycoproteine, le mécanisme de cette association entre le SNP synonyme n'est pas encore parfaitement établi. Le polymorphisme exon 21 G2677T/A est triallélique et non synonyme, chaque nucleotide correspondant à un acide aminé différent; Sa fonctionalité chez l'homme n'est pas clairement établie.
Relevance clinique du SNP : d'innombrables publications portent sur ces polymoprhismes, beaucoup n'ont pas été reproduites. Pour l'instant il est difficile de se prononcer si les polymorphismes ABCB1 ont une quelquonque relevance clinique.
Indication du test de génotypage : pas vraiment d'indication clinique de routine validée
Rendu de résultat : pas vraiment d'indication clinique de routine validée
Rationnel: La superfamille des transporteurs ABC (ATP binfing cassette) comporte différentes isoformes. Il s'agit de transporteurs d'efflux ATP dépendants faisant sortir différent substrats hors des cellules. La protéine MRP2 codée par le gène ABCC2 est une protéine d’efflux exprimée au pole apical des entérocytes, des hépatocytes, des cellules épithéliales du tubule contourné proximal et également au niveau du placenta et de la barrière hémato-encéphalique. Elle est responsable de l’excrétion vers la bile, vers la lumière intestinale ou vers l’urine de différents substrats endogènes ou xénobiotiques. Des différences de fonction (expression du gène et/ou activité) de MRP2 pourrait expliquer certaines variations inter-individuelles de la biodisponibilité de certains médicaments substrats de cette protéine d’efflux.
L'acide mycophenolique glucoroconjugué est un de ses substrats, comme le méthotrexate.
Identification des SNPs : certaines mutations rares entrainent des altérations fonctionelles importantes responsable de la maladie de Dubin-Johnson (Cholestase à bilirubine conjuguée. De nombreux SNPs sont décrits , les plus courants sont celui du promoteur (C-24T), de l’exon 10 (G1249A), de l’exon 18 (C2302T et C2366T), de l’exon 28 (C3972T) et de l’exon 31 (G4348A).
Fréquence des polymorphismes :
Fonctionalité in vitro des SNPs : reste à déterminer chez l'homme
Applications cliniques : en cours d'étude (acide mycophenolique, méthotrexate)
Rendus des résultats : pas d'utilisation en routine